破解神经酰胺百年谜题，山大成果入选“中国科学十大进展”
心血管疾病药物开发找到新靶点
3月25日，由国家自然科学基金委员会主办的2025年度“中国科学十大进展”评选结果发布。山东大学孙金鹏、于晓团队联合北京大学、中日友好医院、温州医科大学等单位合作完成的“发现神经酰胺受体和菌源调控物及其在心血管与代谢性疾病中的作用”入选。
心血管与代谢性疾病在全球范围内严重威胁人类健康，以高胆固醇等为中心的传统病因理论难以完全解释其发生发展，仍有大量患者存在残余风险。近年研究发现，宿主内源性脂质——神经酰胺是心血管与代谢性疾病的独立风险因素，其水平升高与2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等多种代谢性疾病密切相关，《科学》杂志专题文章更指出其可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值。然而，自1884年神经酰胺被发现以来，其作用受体与调控机制一直是该领域百余年来的未解之谜，严重制约了靶向干预研究。
20世纪80年代，神经酰胺被证明除作为结构砖块外，还能作为“信使”调控细胞凋亡、分化、衰老等过程。然而，一个新的信使必然需要“感应器”，此后近半个世纪，许多实验室都在寻找神经酰胺的“膜受体”，但进展并不顺利，成为跨世纪难题。神经酰胺的受体成了一个“看得见效应，摸不着实体”的幽灵。
针对这一科学问题，山东大学团队联合北京大学、中日友好医院、温州医科大学等单位从受体识别、代谢功能等维度开展研究，首次鉴定出神经酰胺的膜受体FPR2和CYSLTR2，并系统揭示了其在心血管与代谢性疾病中的致病机制，颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。研究阐明神经酰胺作为宿主感知肠道菌源酶及其代谢物的关键信使，发现肠道真菌生成的新型次级代谢产物镰刀粪酮A，可通过抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6调控神经酰胺水平，进而改善心血管与代谢性疾病。
该研究破解了神经酰胺发现至今的未解之谜，突破了以高胆固醇为中心的传统治疗框架，开辟了心血管与代谢性疾病药物开发的新途径。同时回答了学术界百年来关于神经酰胺作用靶点的长期探索难题，从分子层面精准揭示了其致病机制。研究结果表明，未来临床可通过检测神经酰胺水平对高危人群进行早期筛查，同时也为药物研发提供了FPR2、CYSLTR2、CerS6等全新潜在靶点。
目前，山东大学团队还发现了多种不同结构神经酰胺的膜受体，相关工作仍在持续推进。(记者 苑文飒)
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